哈醫(yī)大二院普外科崔云甫教授研究團(tuán)隊(duì)在膽管癌研究領(lǐng)域取得最新進(jìn)展，研究成果論文“A Circular RNA, Cholangiocarcinoma-Associated Circular RNA 1, Contributes to Cholangiocarcinoma Progression, Induces Angiogenesis, and Disrupts Vascular Endothelial Barriers”發(fā)表于肝臟病學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊Hepatology，影響因子17.425，被ESI統(tǒng)計(jì)為全球Top 1%高被引論文。早在2018年崔云甫教授團(tuán)隊(duì)骨干徐藝博士在國際首次報(bào)道調(diào)控膽管癌進(jìn)展的環(huán)狀RNA：circ_0001649，此次研究成果也是繼崔云甫教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道世界首個(gè)調(diào)控膽管癌進(jìn)展的環(huán)狀RNA后又一重大原創(chuàng)性突破。該項(xiàng)研究為分子水平探索膽管癌早期篩查尋找到新的突破點(diǎn)。

Circ-CCAC1在膽道腫瘤微環(huán)境中的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)示意圖

《Hepatology》（肝臟病學(xué)）是美國肝病學(xué)會（AASLD）會刊，是國際肝臟病學(xué)領(lǐng)域頂尖雜志。崔云甫教授團(tuán)隊(duì)利用前期膽管癌組織、膽汁外泌體環(huán)狀RNA測序，篩選出膽管癌病人膽汁外泌體和腫瘤組織中共同高表達(dá)的環(huán)狀RNA：circRNA_102064。利用課題組十余年來建立的膽管癌組織、膽汁樣本庫明確其作為膽管癌診斷標(biāo)志物和獨(dú)立預(yù)后靶標(biāo)的潛力，并將其命名為circ-CCAC1，即“膽管癌相關(guān)環(huán)狀RNA-1”，該分子是目前首個(gè)也是唯一一個(gè)由中國人命名的環(huán)狀RNA分子。

普外科主任崔云甫教授

徐藝副教授

該研究通過生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、實(shí)驗(yàn)動物學(xué)等多種實(shí)驗(yàn)方法于組織、細(xì)胞、分子水平建立了circ-CCAC1在膽管癌和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并揭示其作用機(jī)制。明確了circ-CCAC1通過miR-514a-5p/YY1/CAMLG信號軸促進(jìn)膽管癌進(jìn)展的作用機(jī)制，揭示了circ-CCAC1通過外泌體進(jìn)入微血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞血管內(nèi)皮屏障，誘導(dǎo)血管新生，重塑腫瘤微血管預(yù)轉(zhuǎn)移龕，證實(shí)了circ-CCAC1通過結(jié)合EZH2并阻滯其核易位，調(diào)節(jié)SH3GL2/ZO-1/Occludin信號通路以增加微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性。

崔云甫教授始終踐行CDR范式（Clinic-Driven Research，臨床問題驅(qū)動型研究），這種范式引導(dǎo)臨床醫(yī)生以實(shí)際臨床問題為導(dǎo)向，把臨床問題分析定義為科學(xué)問題或是技術(shù)問題來進(jìn)行學(xué)術(shù)研究。同時(shí)，力求基礎(chǔ)研究有效實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。膽汁樣本相對血清或細(xì)胞上清濃稠且富含雜質(zhì)，傳統(tǒng)超高速離心法并不適合膽汁外泌體提取，通過實(shí)踐總結(jié)，崔云甫教授團(tuán)隊(duì)首次提出“改良超高速離心法”用于人膽汁外泌體提取，解決了外泌體因濃稠富含雜質(zhì)而提取困難的難題。

崔云甫教授團(tuán)隊(duì)以“改良超高速離心法”為依托，外泌體及環(huán)狀RNA卓越的穩(wěn)定性為基礎(chǔ)，在本研究中率先提出“膽汁—外泌體—環(huán)狀RNA”策略作為肝外膽管癌診斷標(biāo)志物的理論優(yōu)勢與研究潛力，以期突破目前臨床對肝外膽管癌早期診斷的困局，以該理論為準(zhǔn)繩，本研究中首次證實(shí)膽汁外泌體circ-CCAC1對肝外膽管癌診斷的獨(dú)特優(yōu)勢與潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

據(jù)哈醫(yī)大二院普外科主任崔云甫教授介紹，黑龍江省地處東北腹地，稻田水網(wǎng)縱橫，人民喜食生魚，易感染肝吸蟲，流行病學(xué)調(diào)查顯示，黑龍江省肝吸蟲感染率居高不下，特別是地處松花江與嫩江交匯處，境內(nèi)支流、河岔眾多的佳木斯、肇源等地，感染后蟲體長期寄生于膽道，導(dǎo)致膽管上皮炎癥、腺瘤樣增生，進(jìn)而誘發(fā)膽管癌，WHO已將肝吸蟲感染列為膽管癌的I類致癌因素，因此，黑龍江省是我國膽管癌發(fā)病率較高的地區(qū)之一。

膽管癌按發(fā)病部位分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。根治性手術(shù)仍是唯一治愈膽管癌的方法，但由于缺乏有效的早期診斷手段，多數(shù)膽管癌患者確診時(shí)已處于局部進(jìn)展期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。鑒于早期膽管癌的無聲進(jìn)展和高轉(zhuǎn)移率，積極尋求膽管癌預(yù)警的生物學(xué)標(biāo)志物，在分子水平探索膽管癌早期篩查新理論和新靶點(diǎn)，已成為膽管癌研究領(lǐng)域亟待攻克的科學(xué)問題。